Противогрибковые препараты (антимикотики) представляют собой группу специально созданных средств, которые обладают высокой активностью по отношению к патогенным грибам.

При этом в составе препаратов используются как натуральные компоненты, так и их химические аналоги.

В зависимости от потребностей пациента и его заболевания применяются противогрибковые препараты широкого действия, а также для кожи, для ног, ногтей. Специальные средства выпускаются для детей и беременных женщин.

В материале представлен обзор этих средств, их разновидности и отличительные особенности.

Из статьи Вы узнаете:

Противогрибковые препараты: основные формы и виды

Противогрибковые средства имеют разную химическую структуру, предназначение, и, в зависимости от этого, разную лекарственную форму.

Противогрибковые препараты широкого действия имеют наиболее обширный спектр воздействия на разные грибковые инфекции.

В последние годы необходимость в назначении специальных противогрибковых средств значительно выросла, поскольку зачастую рост грибковых инфекций связан с применением пациентами мощных антибиотиков.

Также растет число больных с нарушениями в иммунной системы, развиваются новые формы тяжелых грибковых инфекций.

Широко распространены препараты местного применения, которые эффективны в самой начальной стадии болезни. Если упустить момент и забыть про болезнь, то в дальнейшем наряд с местными помогут только противогрибковые препараты широкого спектра действия.

В зависимости от их предназначения и лекарственной формы, можно выделить наиболее распространенные формы антигрибковых препаратов: противогрибковые мази, противогрибковые препараты для ногтей и кожи, мази для ног от грибка и т.д.

Одной из самых популярных форм являются препараты против грибка в таблетках. Однако, в связи с наличием особенностей применения и противопоказаний, такие средства должны назначаться под контролем лечащего врача.

Другая форма, которая является эффективной при наличии кожного грибка - мази, которые также доступны и разнообразны для пациента.

Представим краткий обзор таких препаратов.

Противогрибковые мази

Такая форма антигрибковых препаратов весьма популярна, поскольку позволяет добиться быстрого результата в борьбе с патогенными микроорганизмами.

На данный момент в аптечном ассортименте представлено более 200 таки препаратов, однако, применяться они должны после полного обследования пациента.

Назначается тогда, когда болезнь выявлена на ее ранней стадии, тогда она покажет высокую эффективность. Если болезнь запущена, то противогрибковая мазь для ногтей применяется в комплексе с другими противогрибковыми препаратами - с таблетками, физиотерапией и т.д.

Применяется средство от грибка кожи в зависимости от локализации очага поражения, например, Тербинафин крем от грибка ногтей и подходящий таблетированный препарат.

Существуют мази целенаправленного воздействия - крем от грибка ногтей, для волосистой части головы, для стоп, для интимной зоны и др.

Для того, чтобы правильно выбрать препарат, стоит изначально обратиться к врачу, который проведет осмотр места поражения, назначает необходимые анализы.

После этого определяется, какие именно микроорганизмы провоцируют грибок кожи:

	дерматофиты
	трихотоны
	дрожжеподобные грибы
	микроспоры
	эпидермофиты

При этом необходимо учесть особенности действия препарата, а также процесса развития инфекции.

Противогрибковые средства группы Полиены

Полиены - это противогрибковые препараты широкого спектра действия. К ним относятся такие препараты, как леворин, нистатин, амотерицин В, натамицин.

Нистатин - это антибиотик против грибков группы «Полиены», который проявляется высокую активность в отношении грибов Кандида.

Показания к применению : (кишечника, кожи, полости рта, глотки). Применяется также в профилактических целях после оперативного вмешательства и при длительном приеме некоторых антибиотиков.

: боль в животе, рвота, аллергии, диарея, озноб.

Плюсы : низкая стоимость.

Леворин - таблетки от грибка кожи, особенно активные в отношении простейших (амеб, трихомонад, лейшмании), а также Candida albicans.

Показания к применению : различные кандидозы. Часто применяется в составе комплексной терапии при кандидозе ЖКТ, кандидоносительстве, гипертрофии предстательной железы и т.д.

Особенности и побочные действия : аллергии, рвота, тошнота, снижение аппетита. Нельзя применять при беременности, недостаточности печени или почек, при язве, панкреатите.

Натамицин (Пимафуцин) - полиеновый антибиотик, который обладает фунгицидным действием. К основному веществу чувствительны патогенные и плесневые грибки, в том числе Candida, Fusarium, Cephalosporium, Penicillium.

Противогрибковые препараты внутреннего применения. Не оказывают системного воздействия, поскольку оболочка препарата действует только в просвете кишечника.

Показания к применению : кандидозы (влагалище, кишечник и т.д.), для пациентов после терапии цитостатиками, антибиотиками, кортикостероидами и т.д.

Особенности и побочные действия : Можно применять беременным, иногда может возникнуть рвота и тошнота.

Противогрибковые препараты из группы Азолы

Противогрибковые препараты в таблетках

В этой группе представлены . Применяется как противогрибковое средство для ногтей, кожи, а также слизистых оболочек.

Среди препаратов можно выделить флуконазол, кетоконазол. Флуконазол (аналоги Дифлюкан, Дифлазон, Микосист, Флюкостат и т.д.).

Показания к применению :

• генитальные кандидозы;
• системные грибковые поражения Cryptococcus при инфекциях кожи и легких, менингите и сепсисе;
• генерализованные кандидозы, которые поражают мочеполовые и дыхательные органы;
• кандидозы слизистых глотки, пищевода, рта;
• микозы кожи, стоп, ногтей (лечение грибка ногтей флуконазолом);
• эндермические микозы, гистоплазмоз и т.д.

Побочные эффекты : лейкопения, тромбоцитопения, аллергии, рвота, метеоризмы, тошнота, судороги, зуд кожи, влияние на сердечный ритм. Азолы в таблетках нельзя принимать беременным. При приеме таблетки следует запивать большим количеством воды.

Кетоконазол (аналоги Микозорал, Фунгавис, Низорал).

Показания к применению : различные инфекционные заболевания слизистых, кожи, которые вызваны дерматрофитами и дрожжевыми грибами. Часто назначается, когда местное лечение при наличии сильного поражения, укусов и т.д. было неэффективным, а также при устойчивости к другим средствам. Рецидивы кандидоза влагалища, фолликулит, дерматофития.

Побочные действия и особенности : головная боль, тошнота, сонливость, боль в животе, лейкопения и тромбоцитопения, олигоспермия, аллергии, крапивницы.

Противогрибковые препараты группы Аллиламины

Еще одна группа синтетических средств, показанием к применению которых являются разные заболевания ногтей, волос и ногтей, лишаи.

Противогрибковое средство широкого спектра действия этой группы Тербинафин (аналоги Тербизил, Брамизил, Экзитерн и другие).

Эффективен в тех случаях, когда инфекция распространена, при микозах ногтей, ног, туловища, волосистой части головы.

Побочные действия : кожные реакции, высыпания, нарушения вкуса, головная боль, тошнота, потеря реакции.

Таким образом, на данный момент представлены разнообразные . У пациента есть возможность выбрать противогрибковые мази недорогие но эффективные, поскольку каждый препарат имеет аналоги с таким же спектром действия, в таблетках или в виде мази.

Противогрибковые препараты для ногтей

Противогрибковое средство для ногтей предназначено для лечения грибковых поражений ногтей или онихомикозов. Поражения ногтей могут быть самостоятельным заболеванием или же являться частью системных заболеваний.

Противогрибковое средство для ногтей необходимо выбирать, учитывая специфику болезни, поскольку проникновение препаратов в ногтевую пластину затруднено.

Рассмотрим основные лекарственные формы, которые применяются для лечения грибка на ногтях.

Препараты для лечения грибка ногтей на ногах: лекарственные формы

Современные препараты для лечения грибка ногтей на ногах выпускаются в разных формах:

1. Средства местного применения (крем от грибка ногтей на ногах, мазь, гель, лак, спрей).
2. Средства системного назначения (капсулы и таблетки для лечения грибка ногтей на ногах).

Мазь, гель, крем от грибка на ногтях

Данные средства нужно применять, когда болезнь находится еще на начальной стадии и ее воздействие на организм еще минимально. Поэтому чем раньше начать лечение, тем лучше будет результат.

Мазь для лечения грибка ногтей на ногах можно подобрать самому, но лучше предварительно проконсультироваться с врачом, который определил его причину и возбудителя заболевания.

В настоящее время применяются противогрибковые препараты для ногтей из группы аллиламинов и азолов:

• к группе аллиламинов относятся: Миконорм крем, Экзодерил крем, Термикон крем, Ламизил крем, Тербизил крем, Атифин крем и др.;
• к азолам относятся: Залаин крем, Бифосин, Кандид мазь, Микоспор в растворе, Клотримазол, Низорал, Мифунгар и др.

Также среди недорогих, но эффективных средств против грибка можно выделить Ногтимицин для лечения грибка ногтей.

Гель, мазь или крем от грибка нужно наносить на очищенную кожу один раз в сутки. Время применения препарата, как правило, не превышает 10 дней. Наносить мазь или крем нужно как на пораженную часть ногтя, так и вокруг него.

На ногах применяется в последнее время все чаще. Это связано с тем, что структура ногтевой пластины не во всех случаях позволяет проникнуть в нее спреям или кремам, поэтому у пациентов могут отмечаться рецидивы болезни.

Такие средства для лечения грибка ногтей на ногах, как лаки, действуют на ногтевую пластину в нескольких направлениях и в целом механизм их действия отличается от других препаратов.

Плюсы лаков от грибка на ногтях

• имеют в своем составе подсушивающие вещества, например, масла, спирт и т.д.;
• средство за счет своего жидкого состояния может проникнуть вглубь ногтя, воздействуя на все его слои;
• когда лак затвердевает, образуется среда, не пропускающая воздух, в результате чего грибок постепенно гибнет;
• компоненты лака разрушают сам грибок и ферменты, которые он продуцирует;
• повторное заражение исключено, поскольку на ногте образуется защитная пленка.

Можно назвать следующие противогрибковые средства для ногтей на ногах в виде лака: Нейл Эксперт, Микозан, Бельведер, Батрафен, Лоцерил, Демиктен и др.

Спреи, капли и раствор против грибка на ногтях .

Противогрибковые средства этой лекарственной формы также эффективны как при самостоятельном применении, так и в качестве компонента комплексной терапии.

Наносить спреи и растворы необходимо 1-2 раза в сутки так, чтобы хорошо увлажнить пораженные участки. Ноготь и кожа вокруг него должны быть очищены.

Средства для лечения грибка ногтей в виде капель: Кандид, Экзодерил, Микоспор, Клотримазол.

Спреи против грибка на ногтях: Тербикс, Ламитель, Бифосин, Термикон, Ламизил.

Таблетки для лечения грибка ногтей также применяются в системной терапии и имеют продолжительный курс применения - до полугода. К таким средствам можно отнести: Дифлюкан, Низорал, Ламикон, Орунгал, Фунгавис и т.д.

Противогрибковые средства для ног

Грибковые заболевания ног могут поражать не только ногти, о чем мы говорили выше, но и кожу стоп (микозы), что вызывает сильный дискомфорт для пациента.

Опасность грибковых инфекций в том, что они заразны, а само заболевание без лечения неизбежно прогрессирует, поражая не только стопы, но и соседние ткани.

В связи с этим, очень популярны сегодня разные средства от грибка стопы. Выбирая противогрибковые мази для ног или крем от грибка на ногах, пациент должен точно знать, какой грибок вызвал заболевание, для чего нужно пройти предварительное обследование.

Местные препараты, такие как крем от грибка стопы, применяются на начальном этапе болезни, но если она , то придется пройти курс системного лечения.

Какие бывают противогрибковые препараты для ног

• противогрибковые мази недорогие но эффективные для ног. Их целесообразно применять, когда кожа ступней повреждена, а грибок затронул 2-3 ногтя. Активные вещества в составе кремов и мазей способны подавить дальнейшее распространение грибка. Например, Номидол крем от грибка, Тинедол крем от грибка на ногах, а также Низорал и Клотримазол. Эти препараты подходят для многих видов грибка и применяются не более 2-3 раз в день;
• спреи и капли для ног. Механизм действия этих препаратов схож с другими антигрибковыми средствами, однако, имеют другой способ нанесения. Преимущество спреев - их легче наносить, чем крем или мазь, но компоненты в их составе такие же эффективные. Например, это раствор Микоспор. Он распределяется тонким слоем на пораженную кожу перед сном. Курс лечения таким спреем составляет до 3 недель. Спрей Ламизил применяется в течение 7-10 дней 1-2 раза в сутки;
• если заболевание успело распространиться на ногти, то необходимо применять и специальные средства для лечения грибка ногтей на ногах. В лечение грибка ногтей самые эффективные препараты - лаки для ногтей, о которых мы говорили в предыдущей части статьи;
• таблетки против грибка. Если болезнь находится в запущенной форме, то один крем от грибка стопы пациенту уже не поможет, терапия должна быть комплексной. Только в этом случае внешнее и внутреннее воздействие на болезнетворные микроорганизмы сработает эффективно, и пациент избавится от болезни. Среди известных надежных препаратов можно выделить Флюкостат и Низорадл.

Противогрибковые препараты для кожи

Самым распространенным средством для лечения от грибка являются противогрибковые мази для кожи. Именно препараты для кожи можно чаще всего встретить на аптечном прилавке.

Рассмотрим принципы действия популярных препаратов.

1. Клотримазол - мазь для кожи. Средства в составе препарата разрушаю стенки клеток в грибковых микроорганизмах.
2. Тербизил - представляет собой мазь от грибковых заболеваний, в основе действия которой вещество тербинафин. Мазь воздействует на выработку стерола в клетках грибов.
3. Экзодерил - эффективное и надежное средство, которое помогает при многих болезней кожи, опережая многие аналоги. Доступная цена делает его популярным среди пациентов.
4. Фундизол - средство от грибка на коже тела, которое действует на грибы разных видов. Его можно использовать на руках, на голове и на спине.

Отдельно выделяют противогрибковые . Поскольку эта зона является наиболее нежной и чувствительной, средства для лечения грибка нужно выбирать специальное.

Эффективными в этом направлении являются:

1. Нистатин - мазь, которая подходит для слизистой кожи паховой зоны. Курс лечения мазью составляет 9 дней, особую эффективность препарат проявляет в отношении кандидозных грибков;
2. Пимафуцин - в его основе вещество Натамицин. Курс лечения составляет около месяца, а препарат нужно наносить примерно 3-4 раза в день на пораженные участки слизистой.

Конкретный препарат должен назначить врач-дерматовенеролог. Он проведет необходимые обследования и определит вид возбудителя грибка на той или иной части кожи (дерматофиты, трихотоны, эпидерморфиты, дрожжеподобные грибы).

Также перед тем как выбрать крем от грибка кожи на теле, нужно учесть наличие возможных противопоказаний, определить спектр противогрибковой активности препарата, а также длительность поражения.

Часто одних кремов и мазей недостаточно, поэтому местную терапию сочетают с приемом таблеток против грибка, а также со специальными растворами, например, лечение грибка ногтей йодинолом также часто практикуется.

Применяются и некоторые средства народной медицины - перекись водорода, дегтярное мыло и т.д.

Шампунь от грибка кожи головы

Рассмотрим популярные и эффективные препараты, которые помогут избавиться от проявлений грибка на волосистой части головы.

• Кето Плюс. Препарат борется с грибковой инфекцией и применяется дважды в неделю в течение одного месяца.

В основе действия шампуня - кетоконазол и пиритион цинка. Эти компоненты устраняют зуд кожи головы, а также шелушение, нормализуют работу сальных желез.

• Микозорал. Данное средство также создано на основе кетоконазола, поэтому борется с основными симптомами грибка - зудом, шелушением, а также прекращает размножение патогенных микроорганизмов. Для излечения от грибка необходимо применять шампунь от грибка кожи 2-3 раза в неделю.
• Еще один шампунь на основе кетоконазола - Низорал. Имеет приятную консистенцию и специфический запах. Наносить нужно на пораженные зоны, выдерживать на них в течение 5 минут, затем аккуратно смыть.

Отметим, что вышеуказанные препараты нельзя принимать кормящим матерям и беременным женщинам.

• Себозол. Один из лучших шампуней против грибка на коже головы. Его можно применять ежедневно, он безопасен для детей и женщин. Препарат наносится на пораженные участки дважды в неделю, выдерживается, затем смывается. Он также на основе кетоконазола 1%. Имеет выгодную стоимость.

Для лечения себорейного дерматита и лишая применяют такие шампуни от грибка кожи головы, как Сульсена, Перхотал.

Применять многие шампуни можно и при паховой эпидермофитии, в таком случае мазь от грибка кожи тела будет действовать более эффективно.

Противогрибковые препараты для беременных и детей

Многие противогрибковые препараты являются токсичными, поэтому для использования в педиатрической практике предусмотрены специальные препараты.

В детском возрасте возможны разные грибковые инфекции, среди которых можно выделить лишай, аспергиллез, кандидоз, гистоплазмоз, трихофитию, дерматофитию и другие.

Подбирать антигрибковые препараты должен врач, учитывая тип и этап заболевания, состояние здоровья ребенка, а также возможные побочные эффекты, которые могут возникнуть у ребенка.

Рассмотрим разновидности и особенности применения противогрибковых препаратов для детей. Препараты местного применения.

К ним относятся противогрибковые мази для кожи тела, суспензии, лосьоны, присыпки, шампуни, аэрозоли, лаки для ногтей.

Особенности местных препаратов:

• производятся на основе аллиламина, имидазола, триазола и поражают цитоплазматическую мембрану стенки гриба, разрушая ее структуру и нормальное функционирование;
• местные препараты эффективны при разноцветном лишае, кандидозе, дерматофитий. Противогрибковые препараты от кандидоза, например, представлены разнообразными гелями и мазями;
• натамициновые суспензии часто применяются в офтальмологической практике и разрешены для детей;
• обычные препараты местного применения плохо справляются с грибком ногтей, поэтому лучше воспользоваться специальным противогрибковым лаком для ногтей.

Системные противогрибковые препараты. Это такие препараты, как, например, таблетки для лечения грибка ногтей. Их целесообразно использовать, когда болезнь находится в запущенной форме, и одни местные средства победить ее не смогут.

Они применяются внутрь, поэтому за подбором средства и назначением его дозировки должен следить врач.

Противопоказания для детей:

1. многие лекарства вызывают у детей аллергию, важно регистрировать случаи непереносимости ребенком тех или иных препаратов;
2. с осторожностью применяется Амфотерицин, поскольку он очень токсичен и опасен для детей;
3. особенно внимательно антигрибковые препараты необходимо подбирать для детей с нарушениями почек, печени, а также с сахарным диабетом;
4. необходимо обращать внимание на возрастные ограничения, которые представлены в инструкциях к препаратам. Например, таблетки Тербизил можно назначать детям с двух лет, в виде мази - с любого возраста.

Лечение грибка ногтей при беременности

Грибковые инфекции возникают у женщин реже, чем у мужчин, однако они часто заражаются грибком ногтей в маникюрных салонных, бассейнах и саунах, а также в обувных магазинах.

Лечение грибка ногтей при беременности должно быть немедленным. Поскольку системное лечение грибка противопоказано в этот период, излечиться от него нужно на начальной стадии болезни, когда с ним могут справиться местные средства.

Кроме того, беременность влияет на женский организм с разных сторон - у нее слабеют волосы, ногти и зубы. Поэтому несвоевременное лечение грозит осложнениями, а также частыми рецидивами заболевания.

Наличие грибка ногтей выявить несложно - он всегда проявляется изменением нормального цвета и структуры ногтя. Часто ногти крошатся, утолщаются, на них появляются ямки и борозды.

Прежде всего, необходимо пройти диагностику, по результатам которой врач назначит беременной женщине наиболее подходящее лечение:

• Хирургическое лечение грибка в период беременности является самым безвредным решением. В ходе операции удаляются зараженные части ногтей или же происходит их шлифовка для удаления грибка.
• Противогрибковые мази для кожи тела не имеют противопоказаний в период беременности, однако, стоит обговорить с врачом наиболее подходящее средства и период лечения. Для этой цели в период беременности подойдет большая част препаратов, рассмотренных выше.

Таблетки для лечения грибка ногтей на ногах в период беременности принимать нельзя.

Лучший вариант - предупредить развитие грибка в период беременности. Это можно сделать, опираясь на наши рекомендации.

Профилактические меры в период беременности:

1. мыть ступни нужно тщательно и хорошо их высушивать;
2. ходить только в своей обуви, особенно в общественных местах;
3. нужно обратить внимание на подбор обуви - она должна хорошо вентилироваться, подходить по размеру, модели нужно выбирать из натуральных материалов;
4. носки и колготки должны быть из натуральных материалов и меняться ежедневно;
5. в период беременности женский иммунитет ослаблен, поэтому нужно его укреплять, и грибок не приживется.

Важно понимать, что самостоятельно грибок не проходит, а его лечение может стать длительным и затратным.

Противогрибковые препараты для горла

Фарингомикоз или грибковые заболевания горла возникают вследствие воздействия патогенных грибков - Кандида, лептотрихоза, Actinomyces.

Наиболее подвержены таким грибкам люди с гормональными сбоями, сахарным диабетом, нарушениями иммунной системы, эндокринными расстройствами, авитаминозом. Также спровоцировать грибок могут агрессивные вещества (алкоголь, табак, горячее), инородные тела.

Противогрибковые препараты для горла представлены различными средствами местного воздействия - это растворы для полоскания, спреи, пастилки для горла. Если грибок возник на фоне инфекции, то лечение сопровождается приемом антибактериальных препаратов.

При наличии авитаминоза назначаются необходимые витамины, корректируется дисбиоз кишечника.

Также целесообразны средства физиотерапии, такие как ультрафиолет, электрофорез, лазер.

При наличии кандидоза необходима придерживаться определенной диеты, исключить травмирующую пищу, жесткую, а также сладости, белый хлеб.

Помощь в борьбе с грибком горла окажут некоторые средства народной медицины - ингаляции с эфирными маслами, полоскания рта с травами (череда, зверобой, ромашка, чистотел), смазывание слизистой глотки облепиховым маслом.

Важно помнить, что противогрибковые препараты для горла должен подбирать врач, который оценит симптоматику, тяжесть болезни и ее возбудителя. Одними из эффективных средств признаны Леворин, Клотримазол, Флуконазол.

Противогрибковые препараты в таблетках сегодня популярны, так как использовать их для лечения различных заболеваний достаточно просто. Для этого необходимо лишь во время принять таблетку, а не наносить, не всегда приятно пахнущую мазь на кожу. Но у данной формы лекарства есть масса недостатков – большое количество побочных эффектов и противопоказаний. Поэтому дозировка противогрибковых препаратов для приема внутрь и период применения, должны определятся врачом. В тоже время от пациента требуется строго придерживаться режима и схемы приема лекарства. Давайте рассмотрим несколько подобных лекарств.

Порошок Леворин

Леворин относится к антибиотикам полиеновой структуры. Препарат выпускается в форме порошка, который имеет темно-желтый цвет. Леворин можно применять как внутрь при кандидозе слизистой оболочки рта или кандидозе мочеполовых органов у женщин, так и наружно – при паронихии, межпальцевой эрозии и поражения складок кожи. Данный противогрибковый препарат также принимается после долгого приема антибиотиков.

Леворин имеет короткий список противопоказаний:

• гиперчувствительность;
• кормление грудью;
• менструальный период;
• беременность.

При этом побочные действия являются достаточно значительными – от снижения аппетита до дерматита. При неправильном использовании стоит также ожидать:

• головную боль;
• кожный зуд;
• боль в животе;
• диарею;
• тошноту и рвоту.

Таблетки Пимафуцин

Пимафуцин являются противогрибковым препаратом в таблетках. Они покрыты кишечнорастворимой оболочкой, которая помогает быстро проникать в желудок и не оставляет неприятного послевкусия во рту. Основным действующим веществом является натамицин. В состав таблеток также входят:

• картофельный крахмал;
• магния стеарат;
• лактоза;
• желатин;
• акация;
• кальция карбонат;
• сахороза;
• белый пчелиный воск.

Среди показаний к применению Пимафуцина находятся заболевания кожи и слизистых оболочек, которые вызваны возбудителями чувствительными к препарату, а именно:

• острый псевдомембранозный кандидоз;
• острый атрофический кандидоз;
• отомикозы, наружные отиты;
• кандидоз кожи и ногтей;
• кандидоз кишечника;
• дерматомикоз.

Противопоказания оральный противогрибковый препарат Пимафуцин имеет аналогичные предыдущему лекарству – гиперчувствительность к компонентам препарата.

Пимафуцин применяется 4 раза в сутки по одной таблетке. Период лечения длится около недели, в зависимости от эффективности данного лечения и особенностей заболевания пациента.

Лекарство Амфотерицин В

Амфотерицин В относится к современным качественным противогрибковым препаратам внутрь. Лекарство выпускается в форме порошка и применяется для лечения следующих заболеваний:

• кандидоз внутренних органов;
• кандидоз ЖКТ;
• кишечное кандидоносительство;
• криптококкоз;
• гистоплазмоз;
• североаменский бластомикоз;
• хромомикоз;
• споротрихоз.

Противопоказаниями к приему препарата служат:

• гиперчувствительность к компонентам Амфотерицина В;
• острое нарушение работы печени и почек;
• заболевания кроветворной системы.

Порошок Итраконазол

Итраконазол также является противогрибковым порошком, который принимается оральным способом. Противогрибковый препарат нерастворим в воде и абсолютно безопасен для кишечника. Применяется Итраконазол при:

Вызываемое грибковой инфекцией рода Candida albicans.

Причиной заболевания является общее снижение иммунитета, способствующее размножению грибковой инфекции. вызывает зуд и жжение в полости рта, а также другие неприятные симптомы, для его лечения применяются современные противогрибковые препараты.

Антимикотические средства - препараты, оказывающие прямое антигрибковое действие, направленное на предотвращение дальнейшего роста (фунгистатический эффект) или полную ликвидацию возбудителя (фунгицидный эффект). Антимикотики назначаются как для профилактики заболевания, так и для лечения всех форм .

Современные антимикотики разделяются на:

• полиеновые антибиотики , вызывающие разрушение грибковой клетки посредством внедрения в ее мембрану и нарушения обмена веществ (наиболее эффективны при кандидозе Натамицин, Амфотерицин В, Леворин, Нистатин);
• имидазолы , блокирующие определенные ферменты, необходимые для функционирования грибковой клетки. К ним относятся Миконазол, Имидазол и Клотримазол;
• бис-четвертичные аммониевые соединения (Декамин) также обладают противогрибковым действием, применяются как местно на очаг поражения, так и в системной терапии;
• эхинокандины (Каспофунгин, Микафунгин) угнетают синтез полисахаридов грибов, используемых для построения клеточной стенки.

Антисептики используется в качестве полосканий с целью предотвращения распространения инфекции и для санации имеющихся очагов воспаления. К таким средствам относится растворы и . Также производится смазывание слизистых растворами , и Резорцина.

В качестве профилактики заболевания для стимуляции иммунитета используется витаминотерапия с учетом восполнения дефицита группы А, С, Е, В1, В2, В6.

Что нужно знать про противогрибковые средства: фармакологические особенности, классификация, нюансы применения:

Средства для лечения взрослых пациентов

Задача терапии заключается в одновременном воздействии на инфекцию с нескольких точек приложения. Это местное подавление инфекции, суть которого состоит в нанесении антимикотиков и других лекарственных средств непосредственно на очаги пораженной слизистой полости рта, и системного лечения кандидоза путем приема антибиотиков.

Средства для местного воздействия

Начинается с применения лекарств, действие которых направлено на санацию полости рта. Как правило, для этого могут использоваться анилиновые красители:

Системная терапия

Для системного лечения кандидоза у взрослых пациентов используются следующие лекарства:

Лечение детей и грудничков

Более сложна с точки зрения подбора лекарств, существует лишь ограниченный список разрешенных препаратов, среди которых для местного применения используются производные оксихинолина-8 и-4, четвертичные аммониевые соединения и фитопрепараты.

Местное воздействие на грибок

К разрешенным средствам относится:

Системная терапия

Для системного воздействия используются:

Средства для лечения кандидоза горла и миндалин

Пораженные участки горла и миндалины необходимо обрабатывать смоченной ватной палочкой антисептическими средствами. Для этого применяются:

1. Раствор сульфата меди . Действует как обеззараживающее вяжущее средство. Используют раствор концентрацией 0.25%. Обрабатывание участков слизистой происходит три раза в день до полного исчезновения клинических проявлений грибковой инфекции.
2. 20 % . Наносят на очаги пораженной слизистой горла и миндалин с целью эрадикации грибковой инфекции.
3. . Обладает теми же свойствами, что и другие растворы.
4. Резорцин . Применяется 0.5% раствор для нанесения на слизистую горла. В редких случаях возможны аллергические реакции.
5. Раствор Фукорцина . Может вызывать временное местное жжение и боль. Применяется от 2 до 4 раз на день.
6. Раствор азотнокислого серебра . Обладает бактерицидным и противосполительным эффектом. Для нанесения на слизистые оболочки ротовой полости применяется 2% жидкость.

Местное лечение должно сопровождаться системной терапией, которая включает в себя прием следующих лекарств:

Также при кандидозе гортани имеет эффективность физиотерапевтические мероприятия с чередованием процедур через каждые два дня.

Выбор редакции

Среди всего разнообразия медикаментов сложно выбрать самые лучшие противокандидозные препараты с точки зрения эффективности и безопасности, но мы попытались это сделать. Наш ТОП-5:

1. Флуканазол . Препарат оказывает системное угнетающее действие на синтез биологических соединений грибковой мембраны, благодаря чему происходит ее разрушение. Имеет широкий спектр действия и низкую степень токсичности.
2. . Не обладает накопительными свойствами в организме, что снижает риск побочных эффектов. Пользуется популярностью в у врачей и пациентов.
3. Амфотерицин В . Угнетает все виды грибков. Широко используется в педиатрии и почти не имеет побочных действий.
4. . Препарат можно применять в больших количествах без риска побочных реакций. Взаимодействует со всеми противогрибковыми лекарственными средствами.
5. Кетоконазол . Назначается как для наружного, так и внутреннего применения. Его дозирование позволяет применять препарат раз в сутки.

Любые противогрибковые препараты должны быть назначены лечащим врачом и только после осмотра и диагностики. Таким образом, при назначения того или иного средства специалист будет учитывать сопутствующие заболевания, индивидуальную восприимчивость и степень тяжести кандидоза.

При приеме лекарственных средств необходимо соблюдать рекомендованную дозировку во избежание побочных действий. Лечение должно быть комплексным и состоять из нескольких видов терапии (местной и системной).

Необходимо помнить, что лечение нужно проходить курсом, а его прерывание может привести к рецидиву заболевания. При появлении побочных действий любой сложности нужно обратиться к лечащему врачу для коррекции терапии и ликвидации появившейся симптоматики.

Кандидоз требует особого внимания, современного лечения и точной диагностики. На данный момент имеется множество групп препаратов, которые индивидуально подбираются в зависимости от тяжести заболевания, сопутствующих патологий или имеющихся противопоказаний.

Данный вид грибковой инфекции при соблюдении правил лечения исчезает навсегда, без повторных проявлений и осложнений.

Для подавления роста и размножения патогенных грибков используют препараты различной химической структуры.

Различают препараты, используемые для воздействия на поверхностные и системные (глубокие) микозы.

ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ПОВЕРХНОСТНЫХ МИКОЗАХ (поражениях кожи, слизистых оболочек полости рта, желудочно-кишечного тракта, влагалища)

Гризеофульвин - антибиотик, продуцируемый плесневым грибком Penicillium nigricans (griseofulvum). Он оказывает фунгистатическое действие на разные виды дерматофитов (трихофиты, микроспориумы, ахорионы, эпидер-мофитоны). Неэффективен при кандидозах. Важным свойством гризеофульвина является его эффективность при приеме внутрь. Активность гризеофульвина зависит от степени дисперсности порошка: мелкокристаллическая форма примерно в два раза менее активна, чем специально подготовленная высокодисперсная форма, которая называется «Гризеофульвин-форте».

Гризеофульвин нарушает синтез клеточной стенки грибков, подавляет репликацию ДНК и, образуя комплексы с растворимой РНК, угнетает синтез их белка.

Антибиотик хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в крови наблюдается через 4-5 ч. Он избирательно откладывается в роговом слое эпидермиса, матрице ногтей, прикорневой зоне волос, защищая вновь образуемый кератин от поражения грибками. В нижних частях рогового слоя гризеофульвин обнаруживается в достаточной концентрации уже после трех дней лечения, в среднем слое - через 10-15 дней, а в верхнем - через 33-56 дней, это и определяет продолжительность курса лечения. Антибиотик концентрируется также в печени, жировой ткани, в скелетной мускулатуре. В печени он подвергается биотрансформации и выделяется с мочой и калом.

Гризеофульвин применяют для лечения фавуса, трихофитии, микроспории волосистой части головы и гладкой кожи, а также при поражении ногтей (онихомикоз), вызванного патогенными грибками (ахорионом, трихофитоном, красным эпидермофитоном).

Во время применения гризеофульвина возможна тошнота, рвота, боли в животе, головная боль, головокружение, дезориентация. У детей часто развиваются аллергические реакции, изменения со стороны крови (лейкопения или лейкоцитоз, эозинофилия, лимфопения), торможение неспецифического иммуногенеза, нарушение порфиринового обмена, обмена витаминов группы В.

Для большей эффективности лечения одновременно с гризеофульвином местно назначают другие противогрибковые средства: амиказол, препараты ундециленовой кислоты, йода, салициловой кислоты и др.

Изготовлены мазь и линимент гризеофульвина для нанесения на пораженные участки кожи, ногти. Эти препараты вызывают четкий терапевтический эффект без нежелательного действия.

Пимафуцин (натамицин) - антибиотик с таким же как у гризеофульвина действием. Отличается от него тем, что не всасывается из желудочно-кишечного тракта, с поверхности кожи и слизистых оболочек. Применяют его при заболеваниях, вызванных дрожжевыми грибками, преимущественно при кандидомикозе полости рта, кишечника, влагалища, отомикозах, кандидозе кожи и ногтей в виде таблеток, свечей, крема, суспензии для местного применения. От приема таблеток иногда может быть тошнота, рвота; от крема, свечей - раздражение, чувство жжения.

Ламизил (тербинафин) - производное аллиламинов, подавляет ранний этап синтеза стеринов в клетке грибка. По спектру действия похож на гризеофульвин, но оказывает фунгицидное действие на Candida albicans, поэтому он эффективен при инфекционном процессе, устраняет опасность рецидива.

Применяют его в виде таблеток для приема внутрь и в виде мази для наружного применения. Нежелательные эффекты возникают реже, чем от гризеофульвина, но все же его не следует назначать беременным и кормящим женщинам.

Полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, амфотерицин В - основные препараты для лечения - всех форм кандидоза. Они обладают фунгистатическими, а в высоких дозах фунгицидными свойствами. Нистатин и леворин очень плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому их применяют для лечения поверхностных микозов.

Механизм действия полиеновых антибиотиков заключается в образовании комплексов со стеринами клеточной мембраны грибков, что ведет к повышению проницаемости цитоплазматической мембраны и потере клеткой низкомолекулярных водорастворимых соединений (катионы К+, NHJ, фосфаты, аминокислоты и др.) и подавлению жизнедеятельности микроорганизмов.

Нистатин и леворин применяют для лечения молочницы и кандидоза желудочно-кишечного тракта. Препараты эффективны при наружном применении: в виде свечей и мазей их используют для лечения кандидозов кожи и слизистых оболочек. При кандидозе кишечника нистатин и леворин назначают внутрь в виде таблеток. Поскольку препараты плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, при кандидозе дыхательных путей их целесообразно применять ингаляционно в виде растворов натриевых солей.

Токсичность нистатина и леворина незначительна, поэтому осложнения возникают редко, но иногда возможны тошнота, рвота, диарея.

Нистатин и леворин применяют для профилактики кандидозов при длительном лечении антибиотиками широкого спектра действия.

При кандидозе кожи и слизистых оболочек применяют также водные и спиртовые растворы красителей, обладающие антисептическими свойствами: генциановый фиолетовый, метиленовый синий, фуксин, бриллиантовый зеленый и др.

Синтетические препараты. Амиказол эффективен в отношении дерматофитов (трихофитон, микроспориум) и дрожжеподобных грибков рода Candida. Применяют только наружно в форме мази и присыпки.

Клотримазол - противогрибковый препарат широкого спектра действия. Эффективен при дерматофитиях, кандидозах, оказывает антибактериальное и противопротозойное действие. Назначают при микозах кожи и урогенитальном кандидозе. Выпускают в форме мази и вагинальных таблеток.

Препараты ундециленовой кислоты: мазь «Цинкундан», мазь «Ундецин», присыпка «Дустундан», мазь Микосептин - применяют при эпидермофитии, дрожжевом дерматозе в виде мазей или присыпок. Содержащаяся в названных лекарственных формах ундециленовая кислота и ее натриевая соль оказывают при местном применении фунгистатическое и фунгицидное действие, поскольку они нарушают обменные процессы в клеточных мембранах грибков.

Препараты «Дека мин», «Октатион», «Микозолон», «Эсулан», «Хлорацетофос» имеют различную химическую структуру, выпускаются в виде мазей или спиртовых растворов, применяются только наружно для лечения эпидермофитии, руброфитии, микроспории, трихофитии.

Растворы йода: 1-2% спиртовые растворы йода, раствор Люголя, йодид калия, йодид натрия, дийодолеин. Оказывают противогрибковое и антимикробное действие. При поверхностных микозах применяют местно, при глубоких внутрь.

ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИСТЕМНЫХ МИКОЗОВ

Амфотерицин В - полиеновый антибиотик, обладающий широким спектром действия. Его применяют для лечения системного кандидоза и других глубоких микозов, что выгодно отличает его от других противогрибковых средств. Амфотерицин В активен и при тех микозах, возбудители которых устойчивы к другим препаратам, например при североамериканском бластомикозе, различных формах гистоплазмоза, криптококкоза, кокцидиомикоза, споротрихоза и др. Эффективность амфотерицина В усиливается при его сочетании с другими антибиотиками (например, с тетрациклином и рифампицином). В связи с плохим всасыванием из желудочно-кишечного тракта его назначают парентерально (внутривенно, эндолюмбально). Возможно также местное и ингаляционное применение антибиотика. Однако, препарат характеризуется высокой токсичностью: довольно часто возникают тошнота, рвота, диарея, лихорадка, головная боль, нарушения деятельности сердца, нефротоксичность, нарушения электролитного баланса, угнетение гемопозча. Поэтому в педиатрии чаще применяют препарат амфоглюкамин, представляющий собой смесь амфотерицина В с N-метилглюкаминовой солью.

Амфоглюкамин сопоставим по эффективности с амфотерицином В, но значительно менее токсичен. Он всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому его можно назначать через рот для получения резорбтивных эффектов. По структуре и свойствам близок к амфоглюкамину препарат микогептин. В связи с широким внедрением в практику синтетических противогрибковых препаратов амфотерицин В и его аналоги в педиатрической практике в настоящее время используются редко.

Синтетические противогрибковые препараты. Флуцитозцн (анкотил) назначают при системных кандидозах, особенно мочевых путей. Флуцитозин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, легко проникает в ЦСЖ. Возможна комбинация флуцитозина с амфотерицином при кандидозном сепсисе или в случае развития резистентности к одному из препаратов. Побочными эффектами могут быть: тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита, кожные сыпи, головокружение, галлюцинации, лейкопения, анемия, Повышение активности печеночных ферментов.

Кетоконазол (низорал) - показания аналогичны таковым для флуцитозина.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, боли в животе, гепатотоксичность, головная боль, лихорадка, гинекомастия, подавление функции надпочечников.

Миконазол (дактарин) показания аналогичны таковым для флуцитозина и кетоконазола, однако миконазол плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому его вводят внутривенно. Миконазол подвергается биотрансформации в печени, поэтому его не назначают при ее патологии. Нельзя назначать с амфотерицином из-за возможного антагонизма.

Побочные эффекты: зуд, сыпь, лихорадка, озноб, тошнота, рвота, диарея, флебиты, гипонатриемия, почечная недостаточность, психоз, сердечные аритмии, тромбоцитопения, анемия.

Флуконазол (дифлюкан) спектр действия препарата подобен кетоконазолу, однако препарат менее токсичен, хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому его назначают и через рот, и внутривенно. Хорошо проникает в ЦСЖ и мозг, медленно выводится из организма, поэтому его можно принимать 1 раз в день.

Системные антифунгальные препараты

В.С.Митрофанов

Антифунгальные препараты можно классифицировать по мишеням их действия в/на клетке гриба. Такие классы включают: полиеновые антибиотики, аналоги нуклеозида (фторированные пиримидины), азолы, пневмокандины-эхинокандины, прадимицины-бенаномицины, никкомицины, аллиламины и тиокарбаматы, сордарины и другие (таблица1).

Таблица 1.

Механизмы действия антифунгальных препаратов.
(Vanden Bossche H, Marichal P.и Odds F.(1994) ).

Мишень	Химический класс	Антифунгальный агент
Синтез ДНК/РНК	пиримидины	флюцитозин
Клеточная мембрана Синтез эгостерола	Полиены	АмфотерицинВ, нистатин.
Скваленоэпоксидаза	Аллиламины	Нафтифин* , тербинафин
14a -деметилаза	Азолы: Имидазолы Триазолы Бистриазолы	Клотримазол* , эконазол* , кетоконазол, миконазол. Флуконазол, итраконазол. Вориконазол, позаконазол
Д 14 -редуктаза/ Д 7 Д 8 - изомераза	Морфолины	Аморолфин*
Митоз		Гризеофульвин
Синтез 1,3-b -D-глюкана	Эхинокандины	Каспофунгин
Синтез хитина	Никкомицин	Никкомицин K,Z,T
Клеточная стенка	Прадимицин	BMS-181184
Фактор элонгации 2	Солдарины	GM-193663, GM-237354

* Препараты для наружного применения.

Полиеновые антибиотики .

Полиеновые антибиотики формируют комплексы с эргостеролом и нарушают плазматическую мембрану клеток грибов, что приводит к увеличению ее проницаемости, утечке содержимого плазмы и, как следствие, к гибели грибной клетки. Таким образом, полиены являются фунгицидными средствами и имеют самый широкий спектр антифунгальной активности. Афинность полиенов к эргостеролу грибных клеток значительно выше, чем к холестеролу клеток млекопитающих, что делает возможным их применение у человека.

Нистатин.

Нистатин был открыт Brown и Hazen в 1949 г. в образцах почвы, содержащих актиномицеты Streptomyces noursei . В медицине используют с 1951 г. Название Nystatin обозначает аббревиатуру N-Y-State (штат Нью-Йорк). Препарат мало всасывается из кишечника после приема per os и его не вводят парентерально. Вследствие этого спектр его применения достаточно узок: местная терапия при орофарингеальном кандидозе, поверхностном кандидозе пищевода, неинвазивном кандидозе кишечника.

Амфотерицин-В.

Амфотерицин В (Амф-В) был получен в 1953г. из Streptomyces nodosus , выделенных W. Gold с сотр. из образца почвы на реке Ориноко в Венесуэле . Амф-В является антифунгальным препаратом широкого спектра действия в отношении грибов. Он губительно действует на Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporotrix spp. и Candida glabrata . Он также высоко активен против C. albicans и других видов Candida , исключая C. lusitaniae .

В то же время Амф-В вариабельно активен против Aspergillus spp. и зигомицетов (Mucor spp. ), тогда как Fusarium, Trichosporon spp. и Pseudoallescheria boydii часто оказываются резистентными к Aмф-В. Внутривенное введение Амф-В остается основной терапией при инвазивных микозах: бластомикозе, кокцидиоидомикозе, паракокцидиоидомикозе, гистоплазмозе, фузариозе, криптококковых менингитах (выраженной и средней тяжести), кандидозе, всех формах инвазивного аспергиллеза и мукормикоза. Препарат практически не проникает в спинномозговую жидкость.

Нефротоксичность является наиболее серьезным побочным эффектом Амф-В. У всех больных, получающих Амф-В, отмечают нарушения почечной функции в той или иной степени. Применение Амф-В должно сопровождаться контролем за уровнем креатинина и калия в сыворотке крови. Обычно, когда уровень креатинина превышает 3,0-3,5 мг% (265-310 мкмоль/л), рекомендуют прервать введение Амф-В на несколько дней, а затем продолжить в пониженной дозировке . Побочные реакции на Амф-В могут быть дозозависимыми (нефротоксичность, нормохромная анемия), идиосинкразическими (покраснение, сыпь, острое поражение печени, тромбоцитопения, общие боли, судороги, фибрилляция желудочков, остановка сердца, лихорадка и озноб). Следует отметить, что лихорадку и озноб отмечают почти у всех больных, тогда как другие побочные реакции на введение Амф-В могут возникать непредсказуемо.

Для уменьшения явления лихорадки на фоне лечения Амф-В иногда назначают per os ацетоминофен (парацетамол) 650 мг каждые 4 часа или дифенгидрамин (димедрол) 100 мг. Иногда эти препараты дают вместе за полчаса до начала введения Амф-В. Внутривенное введение преднизолона или гидрокортизона (25-50мг) перед введением Амф-В также уменьшает токсические реакции . Эти мероприятия называют "премедикацией". С целью минимизации токсичности Амф-В также использовали вливание 1 литра 0,9% раствора натрия хлорида непосредственно перед введением Амф-В . Наиболее действенным методом, снижающим токсичноcть Амф-В, является применение его липосомальных форм.

Липид-ассоциированные формы Амфотерицина В .

Липид-ассоциированные формы Амф-В разработаны с целью уменьшения нефротоксичности традиционного Амф-В. Амф-В в липидных комплексах или в липосомах имеет антифунгальную активность, сравнимую с традиционным Амф-В, но отличается фармакологическими и токсикологическими свойствами. Липидные коплексы Амф-В (Абелсет, AbelcetФ) построены по типу двухсторонней мембраны в виде лент, коллоидная дисперсия Амф-В (Амфотек, AmphotecФ, Амфоцил, AmphocilД) представляет собой комплексы холестерил сульфата с Амф-В в виде дисков, а истинный липосомальный Амф-В (Амбизом, AmbisomeФ) -соединения в виде микросфер (таблица 2).

Таблица 2.

Характеристика липид-ассоциированных форм амфотерицина В

Новые полиеновые антибиотики .

К ним, прежде всего, нужно отнести липосомальную форму нистатина(Ниотран, Nyotran - производство Aronex), показавшую в эксперименте высокую активность при инвазивном кандидозе и аспергиллезе. Эффективная доза составляла от 2 до 8 мг/кг. Главное достоинство ниотрана - активность против всех дрожжей, которые резистентны in vitro к флуконазолу, итраконазолу и липид-ассоциированным комплексам Амф-В. Выпускают во флаконах по 50 мг (в 50 мл) и 100 мг (в 100 мл), скорость вливания - 2 мл/мин. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) in vitro составляет 1 мкг/мл. Терапевтические концентрации в крови были получены уже после однократного вливания липосомального нистатина в дозе 2мг/кг .

Новый полиен SPA-S-843 (разработка Societa Prodotti Antibiotici) показал высокую активность in vitro против Candida spp. , Cryptococcus spp. и Saccharomyces spp. и меньшую токсичность, чем обычный Aмф-B. Также ингибирующая активность in vitro SPA-S-843 против Aspergillus spp .была выше, чем у Амф-В, и соответвовала Амф-В против R. orizae , P. variotii, Penicillium spp . и S. shenkii , но была ниже Амф-В по отношению Mucor, Microsporium и Trichophyton spp.

Аналоги нуклеозида (фторированные пиримидины) .

5-фторцитозин (флюцитозин, анкотил) синтетический аналог цитозина был направленно синтезирован в 1957 году для лечения лейкемии, однако в связи с отсутствием цитотоксичности его не использовали для этих целей. Антифунгальная активность 5-фторцитозина была открыта позднее и впервые доказана в 1963 г. на экспериментальных моделях кандидоза. 5-фторцитозин подавляет пиримидиновый метаболизм, необходимый для синтеза РНК и белка грибных клеток.

Хотя фторцитозин активен in vitro против Candida spp . (включая C. glabrata ), Cr. neoformans и Aspergillus spp ., в клинике его обычно использовали только для лечения кандидоза и криптококкоза, что было связано со слабой терапевтической активностью при монотерапии и быстрым развитием резистентности возбудителей как при кандидозе, так и при криптококкозе. Несмотря на то, что флюцитозин (преимущенственно - в комбинации с Амф-В) использовали для лечения кандидозного эндофтальмита и менингита, криптококкового менингита и инвазивного аспергиллеза, в связи с появлением новых антифунгальных препаратов его в настоящее время практически не применяют.

Производные азолов .

Изначально производные азолов включали в себя имидазолы (клотримазол, миконазол и кетоконазол), за которыми последовали триазолы 1-го (флуконазол и итраконазол) и, затем, 2-го поколения - производные флуконазола (вориконазол, равуконазол) и итраконазол (позаконазол).

Азолы ингибируют у грибов фермент С14-a - деметилазу системы цитохрома Р450, которая отвечает за конверсию ланостерола в эргостерол. Это ведет к истощению эргостерола в мембране грибной клетки и ее гибели. Активность in vitro у азолов варьирует и не всегда может совпадать с клинической активностью. Азолы активны против C. albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis ; обычно резистентны к азолам Candida glabrata, Aspergillus spp., Fusarium spp. и зигомицеты (таблица 3).

Таблица 3.

Спектр активности антифунгальных азолов

Возбудитель	Кетоконазол	Итраконазол	Флуконазол
Candida albicans	++	+++	++++
C. tropicalis	++	++	++
C. krusei	+	++	+
C. glabrata	+	++	+
C. parapsilosis	++	+++	++++
Cryptococcus neoformans	+	++	+++
Aspergillus spp.	0	+++	0
Fusarium spp.	0	б	б
Pseudallescheria boidii	+	+++	++
Класс Zygomycetes	0	0	0
Возб. феогифомикозов	+	+++	+
Histoplasma capsulatum	++	++++	+++
Blastomyces dermatitidis	++	+++	+
Coccidioides immitis	++	+++	+++
Sporothrix schenckii	+	++++	++
Paracoccidioides brasiliensis	+++	++++	++
Penicillium marneffei	+	++++	+

(С использованием данных Graybill J.R., 1989)

Наиболее старые (ранние) азолы .

Клотримазол и миконазаол, открытытые в 1969 г., плохо абсорбируются при приеме per os, при этом клотримазол не может быть введен парентерально и используется почти исключительно для местного лечения орального и вагинального кандидоза. Одно время выпускали препараты миконазола для внутривенного применения (дактарин), однако действие их было оценено как не вполне оптимальное, и миконазол применяют преимущественно для лечения поверхностных микозов.

Использующиеся в настоящее время для системного применения азолы, включая вориконазол, который поступит в широкую клиническую практику в ближайшее время, представлены в табл.4

Таблица 4

Сравнительная фармакокинетика азолов

Параметры	Кетоконазол	Итраконазол	Флуконазол	Вориконазол
Макс. конц. после приема 200 мг (мкг/мл)	3-5	1,0	10	1-2,5
Клиренс	печень	печень	почки	печень
Линейность	да	нет	да	нет*
Период полувыведения	1-4	21-37	27-37	6-24
Введение	Per os	Per os	Per os/вв	Per os/вв
Влияния на абсорбцию при приеме per os: Кислотность Жирная пища	+++	++	0	Принимают натощак
Пенетрация (% сыворотки)
Моча	2-4	<1	80	5
Ликвор	<10	<1	50-90	50

* Примечание. Фармакокинетика вориконазола нелинейна после приема препарата per os , линейна до 4 мг/кг при внутривенном введении, но после 4 мг/ кг становится нелинейной (диспропорционально растет).

Кетоконазол (низорал )

Кетоконазол, открытый в 1978 году, обладает хорошей абсорбцией при приеме через рот, широким спектром действия и низкой токсичностью, но может быть гепатотоксичным и вызывать определенные дисгормональное расстройства, такие как снижение уровня тестостерона и синтеза АКТГ. Лекарственной формы кетоконазола для внутривенного введения не существует. Оральный прием кетоконазола эффективен у больных кандидозом, кокцидиоидомикозом, бластомикозом, гистоплазмозом, паракокцидиоидомикозом и дерматофитиями. Кетоконазол связывается с протеинами, обладает плохой пенетрацией через гематоэнцефалический барьер, и его не применяют для лечения поражений ЦНС. Кетоконазол вызывает гепатокосичность примерно в 5% случаев . Доза кетоконазола - 200-400 мг в день в течение 5-7 дней не влияет на фармакокинетику аминофиллина, однако, в других исследованиях, отмечали повышение содержания теофиллина на 22%. В настоящее время из клинической практики его вытесняют азолы второго поколения. Кетоконазол принимают во время еды, что обусловливает его максимальную абсорбцию. Препарат можно запивать кока-колой или сельтерской водой, а в ряде случаев его растворяют в соляной кислоте, желудочном соке или вместе с ацидин-пепсином и пьют через трубочку, чтобы не повредить кислотой зубы.

Флуконазол (дифлюкан ) .

Флуконазол был открыт в 1981 г. Это метаболически стабильный, водорастворимый, низколипофильный бистриазол, который плохо связывается с протеинами плазмы крови. Препарат активен как при приеме внутрь, так и внутривенно, и эти два пути имеют идентичную фармакокинетику. Например, введение флуконазола один раз в день дает высокую концентрацию и быструю уравновешенность препарата в тканях организма с хорошей тканевой доступностью, включая проникновение в спинномозговую жидкость, например, в дозе 100 мг в день концентрация в сыворотке составляет 4,5-8 мкг /мл c 89% пенетрацией в ликвор . Флуконазол хорошо переносится, имеет очень низкий уровень побочных эффектов и широкий спектр антифунгальной активности, исключая грибы рода Aspergillus spp . Следует отметить существенные различия активности препарата к грибам в моделях in vivo и in vitro , что необходимо иметь в виду при подборе антифунгальной терапии с учетом чувствительности. Сравнительные данные по активности in vitro и in vivo против Candida albicans для азолов и Амф-В представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Сравнительные данные активности антифунгальных препаратов in vitro (МИК) и in vivo (минимальная эффективная концентрация мг/кгд 4).

Всасывание флуконазола не зависит от pH желудка и от приема пищи. Он хорошо растворим в воде, поэтому имеет форму для внутривенного введения. Флуконазол уникален среди известных антифунгальных агентов тем, что он выводится через почки преимущественно в неизмененном виде (69-90%) и только около 4% - с мочой как метаболит. Активные против грибов метаболиты флуконазола неизвестны. Препарат аккумулируется в тканях до 2 недель. Флуконазол свободно секретируется слюной и пищевыми жидкостями, что доказывает эрадикация Candida spp. из кишечника при внутривенном введении . К флуконазолу резистентны C. krusei и C. glabrata.

Доказано взаимодействие флуконазола с CYP2C9 и CYP3A4 системы цитохрома Р450, однако он является значительно более слабым ингибитором CYP3A4, чем другие азолы, что было показано в экспериментах с циклоспорином. Между тем, он все-таки снижает клиренс циклоспорина и варфарина, что следует учитывать при их совместном применении. Клинически значимых ингибиторов метаболизма флуконазола у человека не установлено, однако на его уровень могут влиять препараты, выводящиеся через почки и влияющие на почечный клиренс. С другой стороны, циметидин, являясь ингибитором цитохрома Р450, снижает концентрацию флуконазола в плазме на 20%, что, вероятно, является следствием снижения абсорбции . Описаны рецидивы микотической инфекции и снижение AUC (area under the curve - площадь под фармакокинетической кривой) флуконазола при совместном приеме рифампицина и флуконазола .

В настоящее время флуконазол - один из наиболее эффективных препаратов для лечения орофарингеального, эзофагального и вагинального кандидоза, особенно у больных с ВИЧ инфекций или раком. Он также эффективен при перитонитах, кандидемии или диссеминированном кандидозе (включая процессы у больных с нейтропенией), гепатоспленическом кандидозе; и является основным препаратом при кандидурии и других поражениях мочевыделительной системы. Длительный пероральный прием флуконазола после терапии Амф-В предупреждает рецидивы кандидозного эндокардита. Флуконазол успешно применяют для лечения легочного и диссеминированного криптококкоза, особенно у больных с ВИЧ-инфекцией. Применение флуконазола в дозе 200 мг три раза в неделю у ВИЧ-инфицированных больных с уровнем CD4 ниже 100 было эффективным для первичной профилактики криптококковой инфекции. Флуконазол хорошо переносится, даже в очень высоких дозировках, таких как 2000 мг в день .

Итраконазол (Орунгал)

Итраконазол, открытый в 1986 году, является триазолом с широким спектром антифунгальной активности, включая грибы рода Aspergillus . Он плохо растворим в воде и в настоящее время его выпускают только для приема через рот. Препарат можно давать один раз в сутки. Тем не менее, высокие дозы (более 400 мг/сутки), которые применяют при тяжелых микотических процессах и при пульс-терапии, назначают в два приема. Вследствие липофильности итраконазола, его концентрация в коже может быть в 10, а в печени - в 10-20 раз выше, чем в плазме крови . Биодоступность итраконазола может значительно варьировать: она максимальная, когда препарат дают вместе с приемом пищи. Прием грейпфрутового сока, являющегося пищевым ингибитором цитохрома С450, не влияет на фармакокинетику итраконазола . Итраконазол у людей экстенсивно метаболизируется: неизмененный препарат не находили в моче и менее 20% обнаруживали в кале .Обычно итраконазол метаболизируется в активный метаболит р гидроксиитраконазол, являющийся важным метаболитом из-за его антифунгальной активности, хотя и меньшей, чем у итраконазола, а также из-за склонности накапливаться в сыворотке крови в высоких концентрациях.

AUC итраконазола после приема 200 мг дозы была примерно в десять раз выше, чем после 50 мг. Основной метаболизм итраконазола идет через изофермент CYP3A4. Однако многие препараты, на которые влияет итраконазол, являются субстратами Р-гликопротеина, который осуществляет транспорт лекарственных средств в тонкой кишке, так как итраконазол является ингибитором активности Р-гликопротеина. Циметидин снижает период полувыведения итраконазола на 40% . Итраконазол нельзя назначать одновременно с антацидами, антихолинэргическими препаратами, блокаторами Н 2 -рецепторов гистамина, омепразолом, т.к. увеличение рН желудка ведет к снижению абсорбции итраконазола. Сказанное касается итраконазола, выпускаемого в капсулах. Использование итраконазола в смеси с b -гидроксициклодекстрином позволило создать формы для внутривенного введения и в то же время достичь абсорбции более 60% при приеме per os В настоящее время выпускают итраконазол в растворе для перорального приема (10 мг в мл по 200 мг во флаконе). Обычный прием - по 10 мл (100 мг) натощак. Лекарственные формы итраконазола для внутривенного введения проходят клинические испытания.

Абсорбция итраконазола уменьшается у больных с острым лейкозом и ВИЧ-инфекцией. Хотя четкой корреляции между клиническим ответом и сывороточной концентрацией итраконазола нет, мониторинг сывороточной концентрации у тяжелых больных необходим для контроля абсорбции при пероральном приеме. Целесообразность назначения так называемых "доз насыщения" (300 мг дважды в день - 3 дня) возможна для отдельных групп больных. Концентрации итраконазола в цереброспинальной жидкости, в глазу и слюне незначительна.

Прием с астемизолом, цизапридом, тербенафином опасен в связи с возможностью возникновения сердечных аритмий. При необходимости назначения антигистаминных препаратов целесообразно применение активных метаболитов терфенадина (тексофенадин) и гидроцизина (цетиризин).

Метаболизм и лекарственные взаимодействия антифунгальных азолов.

Все антифунгальные азолы метаболизируются с использованием системы цитохрома Р450. Системой цитохрома Р450 обозначают группу гемсодержащих изоферментов (CYP), находящихся на мембране гладкого эндоплазматического ретикулюма, главным образом, в печени и тонкой кишке.

Система изоферментов цитохрома Р450 играет важную роль в метаболизме многих эндогенных субстанций (стероиды, гормоны, простагландины, липиды и жирные кислоты) и в детоксикации эндогенных компонентов (особенно после перорального применения). Все препараты можно разделить на три группы по отношению к системе цитохрома Р450: субстраты, индукторы и ингибиторы этой системы.

Субстратами являются препараты, метаболизирующиеся по каталитическим действием ферментов системы цитохрома Р540. Большинство препаратов метаболизируется преимущественно одним ферментом Р450. Кетоконазол и итраконазол - субстраты системы цитохрома Р450.

Что такое ингибиторы Р450? Это препараты, которые подавляют метаболизм Р450-субстратов; процесс носит конкурентный и обратимый характер - как только происходит отмена ингибитора, метаболизм возвращается к нормальному. Лекарственные препараты могут не быть субстратами и быть ингибиторами Р450. Например, флуконазол является слабым Р450 ингибитором, но он не Р450-субстрат и выделяется, главным образом, через почки. Кетоконазол и итраконазол, напротив, являются выраженными ингибиторами системы цитохрома Р450.

Что такое индукторы Р450? Препараты-индукторы увеличивают количество изоферментов Р450 in vivo . Этот процесс связан с активацией синтеза ферментов. В отличие от действия ингибиторов, индукция длится несколько дней даже после отмены индуцирующего препарата. Рифампицин и фенобарбитал - два наиболее сильных индуктора синтеза ферментов Р450. Из антифунгальных препаратов индуктором Р450 является гризеофульвин.

Большинство препаратов элиминируется из организма через печень и почки. Лишь небольшое число их выводится другим путем. Очень большие макромолекулы, например, гепарин и Амф-В, поглощаются фагоцитирующими клетками, такими как купферовские клетки печени. Такой путь называется ретикулоэндотелиальным клиренсом.

Все три азола (кетоконазол, флуконазол и итраконазол), используемые в антифунгальной терапии, могут блокировать метаболизм препаратов, которые используют изофермент CYP3A4 как субстрат для метаболизма (т.е. астемизол, терфенадин, лоратадин, цизаприд, циклоспорин, эритромицин, кларитромицин, омепразол). Так, например, 99% поступающего в организм терфенадина метаболизируется изоферментом CYP3A4. Этот изофермент обладает значительной вариабельностью экспрессии и отвечает за 10-60% общей активности цитохрома Р450 в печени. Кетоконазол и итраконазол могут вызвать удлинение интервала QT на ЭКГ, когда их используют с астемизолом и терфенадином. Лоратадин также метаболизируется CYP3A4 ситемы цитохрома Р450 печени, но в присутствии ингибиторов CYP3A4 может быть метаболизирован по альтернативному пути через CYP2D6. Кетоконазол (200 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) тормозил метаболизм лоратадина у практически здоровых людей . Имеются также сообщения о возможной связи применения лоратадина с возникновением сердечных аритмий. Наиболее безопасной комбинацией при совместном применении антифунгальных азолов с антигистаминными препаратами является использование тексофенадина (телфаста) или цетиризина (зиртека). Все антифунгальные азолы могут потенциировать кардиотоксическое действие, когда используются с цизапридом (хотя флуконазол не способствовал кардиотоксичности при приеме с астемизолом и терфенадином). Антифунгальные азолы могут усиливать эффект варфарина и значительно увеличивать уровень циклоспорина, поэтому сочетание циклоспорина с этими тремя препаратами требует контроля за его концентрацией в сыворотке крови.

Так как триазолы ингибируют CYP3A4 - один из ферментов, отвечающий за метаболизм теофиллина, совместный прием может вызвать повышение уровня теофиллина. Значительная теофиллиновая токсичность может случаться при лечении флуконазолом. При приеме кетоконазола уровень теофиллина может повышаться, снижаться или не претерпевать существенных изменений, вероятно, потому, что теофиллин метаболизируется множественными изоэнзимами Р450, поэтому уровень теофилина должен быть мониторирован при лечении кетоконазолом.

В вышеуказанных ситуациях тербинафин является безопасной альтернативой и может быть использован для замены кетоконазола, флуконазола или итраконазола. Если нельзя применить замену препаратов, необходимо проводить мониторинг их токсичности. Основные лекарственные взаимодействия азолов представлены в таблице 6.

Таблица 6

Лекарственные взаимодействия антифунгальных азолов
(Lasar J.D. et al.(1990); Como J.A. et al. (1994).

Препарат	Кетоконазол	Итраконазол	Флуконазол
Увеличивают клиренс азолов
Рифампицин	++++	++++	++
Рифабутин		+++	+
Фенитоин	+++	+++	0
Изониазид	+++	0	0
Повышается уровень лекарственных препаратов при совместном приеме с азолами.
Фенитоин	++	++	+
Карбамазепин	++	++	+
Варфарин	++	++	+
Циклоспорин	+++	+++	+
Терфенадин	+++	++	+
Астемизол	++	++	?
Сульфонилуреазы	+	+	+
Дигоксин	+	+	+
Снижают уровень азолов
Кларитромицин			+

Примечание:

Очень выраженное влияние на концентрацию препарата (сочетание неэффективно)

Выраженное влияние (высокая вероятность побочных эффектов)

Существенное влияние (имеется вероятность побочных эффектов)

Слабое влияние (следует учитывать)

0 - взаимодействие отсутствует

Нет информации по лекартвенному взаимодействию

Перспективные разработки азолов .

Ведется достаточно много разработок антифунгальных азолов, из которых только вориконазол в настоящее время внедряется в клиническую практику.

Вориконазол (Voriconazole).

Вориконазол, созданный в 1995 г., является производным флуконазола. Он в десятки раз более активен, чем флуконазол, при воздействии против Aspergillus spp., Cryptococcus spp. и Candida spp., включая C. krusei и С. glabrata , резистентных к флуконазолу . Более того, вориконазол показал не только фунгистатическую, но и фунгицидную активность против Aspergillus spp. в концентрациях примерно в два раза выше, чем МИК . Активность in vitro установлена для эндемичных патогенов (Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis и Histoplasma capsulatum ), а также потенциальных патогенов, включая Fusarium spp., Acremonium kilensii, Scedosporium infatum, Trichosporon spp. и Pseudallescheria boydii , резистентных к флуконазолу, итраконазолу и Амф-В . Вориконазол выпускают в лекарственных формах для орального и внутривенного применения, хорошо проникает в ткани организма, включая мозг и цереброспинальную жидкость, низкий уровень побочных эффектов. Биологическая доступность вориконазола - более 80%, однако, следует учитывать, что прием препарата в течение часа после приема пищи уменьшает ее. При поступлении в организм 60% активного вещества связывается с протеинами сыворотки крови. Метаболизм происходит через систему цитохрома Р450: изоферменты CYP2C9, CYP3A4 и CYP 2C19. Вориконазол может ингибировать активность CYP 2C9, CYP2C19 и в меньшей степени - CYP 3A4 .

Позаконазол.

Позаконазол (Posaconazole, SCH -56592) является триазолом второго поколения и структурным аналогом итраконазола. Препарат обладает низкой растворимостью в воде (менее 2 мг/мл), выпускают его только для орального применения (в таблетках по 100 мг и оральная суспензия). Уровень ингибиции C14a - деметилазы у A. flavus и A. fumigatus для позаконазола в 10 раз выше, чем у итраконазола. Период полувыведения составил от 15 до 25 часов и зависел от дозировки. Препарат плохо проникает в спинномозговую жидкость, однако некоторый положительный эффект при поражениях ЦНС отмечен. На экспериментальных моделях показана высокая эффективность против Coccidioides immitis. Исследованиями на животных показано, что достижение концентрации позаконазола в плазме 1-2 мкг/мл было эффективным в эрадикации большинства летальных системных грибковых инфекций . Из побочных эффектов можно отметить головокружение, головную боль, сонливость.

Равуконазол.

Равуконазол (Ravuconazole, BMS-207147), являющийся производным флуконазола, показал высокую активность in vitro и высокую эффективность на экспериментальных моделях инвазивного аспергиллеза, которые были сравнимы с Амф-В, а также более высокую активность, чем итраконазол и флюконазол, против Candida spp. (включая C. krusei ), Coccidioides, Histoplasma, Fusarium и Blastomyces по сравнению с итраконазолом и флуконазолом, сохраняя фунгицидность в концентрации, близкой к МИК. Он также превосходил флуконазол на моделях in vivo при криптококкозе и кандидозе желудочно-кишечного тракта. Период полувыведения был очень длинным и составлял от 5 до 8 дней, при этом отмечали хорошую биодоступность и переносимость . Именно длительный период полувыведения требует изучения в плане подобных эффектов и лекарственных взаимодействий, так как, по другим данным, при экспериментальном инвазивном аспергиллезе у кроликов период полувыведения был 13 часов, и не было отмечено аккумуляции препарата через 6 дней после прекращения лечения .

Эхинокандины и пневмокандины

Эхинокандины - циклические липопротеиновые фунгицидные агенты, которые препятствуют синтезу клеточной стенки вследствие неконкурентной ингибиции синтеза 1,3-b -D-глюкана - энзима, отсутствующего у млекопитающих. Такая ингибиция высоко специфична и даже короткая экспозиция препарата ведет к гибели клетки гриба. Недостатком эхинокандинов является их низкая активность против криптококков. Пневмокандины являются аналогами эхинокандинов (один из классов эхинокандиновых липопротеинов). Название "пневмокандины" связано с тем, что они обладают активностью против Pneumocystis carinii , а также против Candida и Aspergillus spp . Подобно другим аналогам эхинокандинов, пневмокандины мало активны против криптококков.

Первым препаратом этого класса, разрешенным к применению, является каспофунгин (Кансайдас, CancidasФ, МК-0991) фирмы Merck, выпускаемый в лекарственной форме для внутривенного введения (флакон содержит 50 мг препарата, который разводят в 0,9% растворе натрия хлорида). Препарат, прежде всего, предназначен для антифунгальной терапии больных инвазивными формами аспергиллеза, резистентным к стандартной терапии или с непереносимостью других антифунгальных препаратов. Рекомендуемые дозы: в первый день 70 мг один раз, затем 50 мг один раз в день внутривенно. Исследования in vitro показали, что каспофунгин не является ингибитором или субстратом каких-либо энзимов системы цитохрома Р450. Исследованиями на здоровых добровольцах показано, что каспофунгин не взаимодействует с другими антифунгальными препаратами (итраконазолом или Амф-В). Когда каспофунгин назначают вместе с индукторами лекарственного клиренса, такими как рифампицин, дексаметазон, карбамазепин, то доза каспофунгина может быть увеличена до 70 мг, если нет адекватного клинического ответа. Отсутствуют какие-либо данные о возможности применения каспофунгина параллельно с циклоспорином, поэтому такое сочетание пока не рекомендуют. Побочные действия включали лихорадку, флебиты, тромбофлебиты в месте вливаний, головную боль, тошноту, сыпь, покраснение кожи, умеренное повышение уровня ферментов печени и случаи анафилаксии (информация производителя -www.merck.com).

Другие препараты этого класса анидулафунгин (anidulafungin, V-эхинокандин, произв. Versicor) и микафунгин (micafungin, FK-463, произв. Fujisawa) находятся в последней стадии клинических испытаний.

Прадимицины и бенаномицины .

Прадимицины и бенаномицины представляют собой фунгицидные компоненты, которые связываются в кальциезависимом механизме с маннопротеинами клеточной стенки, что вызывает осмотический лизис и вытекание внутриклеточных компонентов, приводящих к гибели грибной клетки. Кальциезависимое влияние на клетки млекопитающих у этих классов антифунгальных агентов не обнаружено. Прадимицины-бенаномицины фунгицидны для многих грибов, включая резистентные к другим антифунгальным агентам. BMS-181184 показал свою эффективность, хотя и меньшую чем традиционный Амф-В, на экспериментальных моделях при аспергиллезе, кандидозе и криптококкозе, хотя клинические исследования на волонтерах были прерваны из-за его гепатотоксичности . В настоящее время исследуют другие водорастворимые соединения из этой группы.

Никкомицины .

Никкомицины являются ингибиторами синтеза хитина, необходимого компонента клеточных стенок грибов.

Никкомицин Z (Nikkomycin Z, SP-920704, производитель Shaman) эффективен in vivo и in vitro против диморфных грибов C. immitis и B. dermatitidis , но только умеренно активен in vitro против C. albicans , Cryptococcus neoformans и Histoplasma capsulatum. Синергическую активность in vitro наблюдали при комбинации никкомицина Z c флуконазолом или итраконазолом против Candida spp ., Сr. neoformans и A. fumigatus и in vivo - против H. capsulatum . Принимают per os ; синнергист с флуконазолом и итраконазолом . Лицензия на никкомицин была приобретена у Байер АГ в 1995 г., главным образом, с целью использования при эндемических микозах в США - североамериканском бластомикозе и кокцидиоидозе. В настоящее время завершает преклинические испытания.

В этой группе лекарственных средств совсем недавно были синтезированы новые антифунгальные соединения (Lys-Nva-FMDP), которые действуют как ингибитор глюкозо-6-фосфат-синтетазы (фермента, который катализирует первую ступень биосинтеза хитина). Установлено подавление роста H. capsulatum in vitro и in vivo, а также отсутствие токсичности при испытании на мышах.

Также создана рекомбинантная человеческая хитиназа, которая была эффективна при экспериментальном кандидозе и аспергиллезе у животных, но показала значительно большую активность в комбинации с традиционным Амф-В.

Аллиламины и тиокарбаматы .

Аллиламины и тиокарбаматы - синтетические фунгицидные агенты, являющиеся ингибиторами фермента скваленоэпоксидазы, который вместе со скваленциклазой переводит сквален в ланостерол. В стенке гриба, если сквален не переходит в ланостерол, конверсия ланостерола в эргостерол блокируется. В результате истощения эргостерола повреждается клеточная мембрана гриба. Существует два аллиламиновых антифунгальных препарата - нафтифин и тербинафин и один тиокарбамат - толнафтат. Нафтифин и толнафтат являются препаратами для местного применения, тогда как тербинафин используют для системной терапии дерматомикозов.

Тербинафин.

Тербинафин показал хорошую активность in vitro против Aspergillus spp., Fusarium spp. , дерматомицетов и других мицелиальных грибов, но вариабельную активность против дрожжеподобных грибов. Однако на экспериментальных моделях он оказался неэффективным при инвазивном аспергиллезе, системном споротрихозе, системном кандидозе или легочном криптококкозе. Тем не менее, была выявлена активность in vitro против Aspergillus spp., Candida spp., включая триазол-резистентные штаммы, и Pseudallescheria вoydii в комбинации с азолами или Амф-В, а также на экспериментальных моделях аспергиллеза в комбинации с Амф-В и при кожном споротрихозе. В настоящее время тербинафин применяют, главным образом, для лечения микозов кожи и онихомикозов, поскольку при приеме внутрь он создает антифунгальные концентрации в ногтевом ложе. Тербинафин неэффективен при лечении отрубевидного лишая, поскольку создаваемые им концентрации в роговом слое не высоки для достаточного лечебного эффекта. Хотя, в отличие от большинства азолов, тербинафин не ингибирует систему цитохрома Р450 и, в частности, изофермент CYP3A4, тем не менее CYP3A4 может играть некоторую роль в метаболизме тербенафина и его лекарственных взаимодействиях. Учитывая, что он все же метаболизируется через другие механизмы печени (только < 5% через систему цитохрома Р450), поэтому некоторые ингибиторы цитохрома Р450 (например, циметидин), могут снижать клиренс тербинафина. Рифампицин увеличивает клиренс фербинафина на 100%. Существует много метаболитов тербинафина, но среди них нет метаболитов с антифунгальной активностью. После приема per os 70-80% тербинафина адсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи существенно не влияет на его биодоступность, поэтому тербенафин можно принимать и с пищей и натощак . Тербинафин быстро диффундирует из сосудов (через дерму и эпидермис) и концентрируется в жировом слое. Он также распространяется в волосяные фолликулы, волосы, кожу, богатую сальными железами, сохраняясь в больших концентрациях в волосяных фолликулах и ногтевом ложе. Его концентрации в роговом слое после 12 дней лечения превышают плазменные в 75 раз, а в эпидермисе и дерме - в 25 раз. Клетки крови содержат примерно 8% введенного тербинафина; он отсутствует в поту. Тербенафин подвергается первой ступени метаболизма, который включает не более 5% общей способности цитохрома Р450. Тем не менее, тербинафин осуществляет конкурентную ингибицию CYP2D6, что следует учитывать при совместном применении с препаратами, метаболизирующимися этими изоферментами (напр. амитриптилин).

Солдарины .

Солдарины представляют собой новый класс потенциальных противогрибковых агентов, которые подавляют синтез протеинов у патогенных грибов. Основная мишень их действия фактор элонгации 2.

Исследуют довольно много новых солдаринов, включая GM -193663, GM-237354 и др. Некоторые из этих компонентов имеют активность in vitro против Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Pneumocysti. carinii и некоторых других грибов. Получен синнергический эффект при сочетании солдаринов с Амф-В, итраконазолом и вориконазолом против Aspergillus spp. и Scedossporium apiospermum . Высокая эффективность доказана in vivo при кандидозе и превмонии, обусловленной Pneumocystis carinii . Вероятно, что дальнейшие исследования в этой области будут продолжены.

Катионические пептиды .

Катионические пептиды естественного и искусственного происхождения встраиваются в эргостерол и холестерол мембраны стенки гриба, что ведет к лизису клетки. Эти пептиды обладают антифунгальной активностью против Aspergillus spp., Candida spp., Cryptococcus neoformans и Fusarium spp.

Естественные катионические пептиды включают цекропины (cecropins), дермазептины, индолицин, гистатины, BPI (Bactericidal Permeability-Increasing) -фактор, лактоферрин и дефензины (defensins). Синтетический катионический пептид - доластин-10 имеет своей мишенью интрацеллюлярный тубулин и потенциальную фунгицидную активность против Cr. neoformans .

Из этой группы преклинические испытания проходит Микопрекс (MycoprexД производство Xoma), полученный из человеческого BPI-фактора, продуцируемого нейтрофилами.

Выбор препаратов при различных микозах представлен в таблице 7.

Таблица 7.

Препараты выбора при различных грибковых инфекциях.

Заболевание	Лечение
Канидоз: Кандиемия Острый диссеминированный Хронический диссеминированный (гепатоспленический)	Флуконазол
Криптококкоз: Легочный Диссеминированный С поражением ЦНС Превентивная при ВИЧ-инфекции	Амфотерицин В или флуконазол Амфотерицин В или флуконазол Амфотерицин В или флуконазол Флуконазол
Аспергиллез	Стандартный амфотерицин В или липосомальные формы. Итраконазол как препарат второй линии.
Кокцидиоидомикоз Легкой и средней тяжести (легочный, диссеминированный) Тяжелый	Флуконазол Амфотерицин В или флуконазол
Бластомикоз Легочный Экстрапульмональный Выраженный острый Менингит	Итраконазол Итраконазол Амфотерицин В Амфотерицин В
Споротрихоз: Лимфоузлов и кожи Костей и суставов Легочный ЦНС Выраженный диссеминированный	Итраконазол Итраконазол Итраконазол Амфотерицин В Амфотерицин В
Трихоспороз	флуконазол б амфотерицин В
Фузариоз	Амфотерицин В обычный или липосомальный
Зигомикоз (Mucor spp.)	Амфотерицин В
Паракокцидиоидомикоз Легкой и средней степени тяжести Тяжелый	Итраконазол Амфотерицин В
Псевдоаллешериоз	Кетоконазол или итраконазол

(С использованием данных Andriole V.N., 1999 )

Литература:

1. Vanden Bossche H., Marichal P., Odds F. Molecular mechanisms of drug resistance in fungi// Trends Microbiol.-1994.-Vol.2.-P.393-400.
2. Hazen E. , Brown R. Two anfungal agents produced by a soil actinomycete// Science.-1950.-Vol.112.- P.423.
3. Andriole V. T., Kravetz H.M. The use of amphotericin B in man// JAMA.-1962.-Vol.180.- P.269-272.
4. Georgiev V. S. Treatment and developmental therapeutics in aspergillosis//Respiration.-1992.-Vol.59.-P.291-302.
5. Aisner J. , Schimpff S.C., Wiernik P.H. Treatment of invasive aspergillosis: Relation of early diagnosis and treatment to response //Ann.Intern. Med.-1977.-Vol.86.-P.539-543.
6. Heidemann H. Th., gerkens J.F. et al. Amphotericin B nephrotoxiciti in humans decreased by salt repletion//Am.J.Med.-1983.-Vol.75.-P.476-481.
7. Gonzalez C.E., Giri N., Shetty D. et al. Efficacy of lipid formulation of nistatin against invasive pulmonary aspergillosis. In:Proceedings and Abstracts of the 36 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington,DC: American Society for Microbiology, 1996.-Abstr. B54-P.31.
8. Karger S. Owerview of SPA-S-843 in vitro activity against filamentous fungi//Chemotherapy.-2000.-Vol.46.- P.28-35.
9. Graybill J.R. Azole therapy in systemic fungal infections. Diagnosis and therapy of systemic fungal infection.Raven Press, N-Y., 1989.- P.P.133-144.
10. Sugar A. M., Alsip S.G. et al. Pharmacology and toxicity of high-dose ketoconazole// Antimicr Agents Chemother.-1987.-Vol.31.- P.11874-1878.
11. Chin T. , Fong I.W., Vandenbroucke A. Pharmacokinetic of fluconazole in serum and cerebrospinal fluid in a patient with AIDS and cryptococcal meningitis//Pharmacotherapy.-1990.-V0l.10(4).-P.305-307.
12. Ryley J.F . Chemotherapy of fungal diseases. Berlin: Springer-Verlag, 1990.-558 p.
13. Edvards D. J. Oral antifungals In: Metabolic drug interaction (Ed. Revy R.H., Trummel K.E., Trager W.F., Hansen P.D., Eichelbaum A.K.)- Lippincott.Philadelphia, 2000, 793 p.
14. Cooker P.J, Tomlinson D.R., Parking J. et al. Interaction between fluconazole and rifampicin//B.M.J.-1991-Vol.301.- P.818.
15. Anaissie E. J., Kontoyannis D.P. et al. Safety plasma concentration And efficacy of high-dose fluconazole in invasive mold infection// J. Infect. Dis.-1995.-172-P.599-602.
16. Backman J. T., Rivisto K.T., Wang J.-Sh., Neuvonen P.J. Antifungals In: Metabolic drug interaction (Ed. Revy R.H., Trummel K.E., Trager W.F., Hansen P.D., Eichelbaum A.K.)- Lippincott.Philadelphia, 2000.- 793 p.
17. Kawakami M., Suzuki K., Ishizuka T. et al. Effect of grapefruit juice on pharmakinetic of itraconazole in healthy subjects// Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.-1998.-Vol.36.- P.306-308.
18. Vanderwoude K., Vodelaers D. et al. Concentration in plasma and safety of 7 days of intravenous itraconazole followed by 2 weeks of oral itraconazole solution in patients in intensive care unit// Antimicrob. Agents Chemother.-1997.-Vol.41.-P.2714-2718.
19. Simons K.J.,Simons P.E. H1-receptor antagonists: pharmacokinetics and clinical pharmacology. Histamine and H1-receptor antagonists in allergic diseases In: Clinical allergy and immunology (Ed. M.A.Kaliner).-M.Dekker.-N-Y.-1996.-Vol.7.-P.175-213.
20. Lasar J. D., Wilner K.D. Drug interaction with fluconazole//Rev. Inf. Dis.-1990.-Vol.12, suppl.1.- P.327-333.
21. Como J.A., Dismukes W.E. oral azole drugs as systemic antifungal therapy//N.Engl.J.Med.-1994.-Vol.330.-263-272.
22. Hitchcock C.A., Pye G.W., Oliver G.P. et al. UK-109, 496, a novel, wide-spectrum triazole derivate for treatment of fungal infections: antifungal activity and selectivity in vitro In:Proceedings and Abstracts of the 35 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington, DC: American Society for Microbiology, 1995.-Absstr. F72.-P.125.
23. Denning D. , del Favero A., Gluckman E., Norfolk D. et al. UK-109, 496, a novel, wide-spectrum triazole derivate for treatment of fungal infections: clinical efficacy in acute invasive aspergillosis// In:Proceedings and Abstracts of the 35 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington,DC: American Society for Microbiology, 1995.-Abstr. F80.-P.126.
24. Sutton D.A., Fothergill A.W., Barchiesi F.J. et al. In vitro activity of voriconazole against dimorphic fungi In:Proceedings and Abstracts of the 36 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington,DC: American Society for Microbiology, 1996.-Abstr. F85-P.114.
25. Radford S.A., Johnson E.M., Warnock D.W. In vitro studies of activity of voriconazole (UK-109,496), a new triazole antifungal agent, against emerging and less common mould pathogens// Antimicrob. Agents Chemother.-1997.-Vol.41.-P.841-843.
26. Purkins L. Voriconazole: Pharmacokinetic profile of a new azole (Abst. L-23)// In: 6 th Congress of the European Confederation of medical mycology Society.-Barselona, 2000 (Revista de Iberoamericana Micologia.-2000.-Vol.7,ф3.-P.114).
27. Nomeir A. A., Kumari P., Loebenberg D. et al. Bioavailability of SCH56592, a new broad spectrum triazole antifingal agent, from various formulations In: Proceedings and Abstracts of the 36 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington, DC: American Society for Microbiology, 1996.-Abstr. F103-P.117.
28. Saxon M. Interscience conference on antimicrobial agent and chemotherapy -40 th meeting (Part IX)- Toronto, Canada.-17-20 September, 2000.
29. Roberts J. , Schock K., Marino S., Andriole V.T. Efficies of two antifungal agents, The triazole ravuconazole and the echinocandin LY-303366, in an experimental model of invasive aspergillosis//Antimicrob. Agents Chemother.-2000.-Vol.44(12).-P.3381-3388.
30. Andriole V.N. Current and future antifungal therapy: new targets for antifungal agents// J. Antimicr. Chemother.- 1999.- Vol.44.- P. 151-162.
31. Martinez A. , Aviles P., Jimenez E. Activities of soldarins in experimental models of candidiasis, aspergillosis and pneumocystosis// Antimicrob. Agents Chemother.-2000.-Vol.44(12).-P.3389-3394.